Terapias basadas en oligonucleótidos antisentido

Autora: Ximena Ramírez López

Los oligonucleótidos antisentido son pequeñas secuencias de ADN que tienen la capacidad de identificar secuencias específicas de ARN (Morán & Domínguez-Gil, 2005). Durante los últimos años, se han propuesto como una nueva forma de tratamiento en el caso de algunas patologías ya que tienen la capacidad de alterar la expresión de proteínas específicas de alguna enfermedad (Albert, 2017).

Aplicaciones de los oligonucleótidos antisentido

Los oligonucleótidos antisentido (ASOs) al ser secuencias de ADN conformadas por entre 20 y 30 pares de bases, reconocen fragmentos específicos de ARN pertenecientes a alguna proteína con el objetivo de controlar su expresión (Rinaldi & Wood, 2017). Algunas de las enfermedades que tienen como tratamiento una terapia basada en ASOs son (Pascual, 2012):

Distrofia muscular de Duchenne (DMD): se da por mutaciones en el gen DMD, los síntomas comunes son la debilidad muscular, complicaciones cardiacas y respiratorias. La terapia se basa en la exclusión del exón 51 para silenciarlo y de esta manera, propiciar la correcta síntesis de la proteína distrofina.
Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD): presenta daños en el tejido intestinal y como consecuencia, hay inflamación. Por esto, se activa un proceso inmunológico donde aumenta la cantidad de leucocitos como consecuencia de una mayor expresión de la proteína ICAM-1. Se ha estudiado la implementación de ASOs para inhibir la expresión de esta proteína lo que resulta en una menor acumulación de leucocitos en el intestino y una menor inflamación (Di Fusco et al., 2019).
Neurodegeneración: un ejemplo de estas es el Alzheimer. En este caso, la proteína tau provoca la formación de agregados neuronales lo que ocasiona la pérdida progresiva de las funciones cerebrales. Por esta razón, se ha propuesto la implementación de ASOs para inhibir la expresión de tau con el objetivo de disminuir los agregados y la pérdidas de las funciones neuronales (Bennett et al., 2019).

Mecanismo de acción de las terapias basadas en ASOs

Los ASOs pueden actuar de dos formas (Dhuri et al., 2020):

Unión al RNA: cuando se forma el complejo ASO-RNA, una enzima conocida como ribonucleasa, se une a este. La función principal de esta enzima es romper las uniones del RNA por lo que pierde su capacidad para sintetizar proteínas.
Bloqueo del RNA: en este caso, el ASO altera el marco de corte durante la maduración del RNA. Esto ocasiona que el exón que tiene la modificación no se incluya en la forma final del RNA y como consecuencia, se sintetice la proteína sin errores.

Vías de administración de terapias basadas en ASOs

La terapia basada en ASOs se puede administrar por vía oral, aunque actua de manera rápida, su eficacia es algo baja. Por otro lado, también existe la administración por medio de inyecciones en la que se tiene una mayor eficacia, sin embargo, no atraviesa la barrera hematoencefálica la cual protege al cerebro, por lo que su rango de aplicación es limitado (Morán & Domínguez-Gil, 2005)

Por esta razón, se ha estudiado la implementación de dispositivos que suministren el fármaco en el espacio entre el cerebro y la médula espinal para evitar la barrera hematoencefálica. Este se compone de un dispositivo subcutáneo que se implanta en la columna por medio de una cirugía. Los beneficios que presenta es que se reduce la molestia en pacientes cada vez que se debe de administrar el fármaco ya que el dispositivo lo hace de manera automática y sin necesidad de anestesia (Medical Device Network, 2023).

Las terapias basadas en ASOs son una nueva forma para tratar algunas enfermedades como las neurodegenerativas. Estas han sido ampliamente estudiadas ya que, al tener diferentes mecanismos de acción, pueden tener una gran variedad de aplicaciones. Sin embargo, aún es necesario hacer más estudios para conocer la forma de aplicación ideal y los posibles efectos que estas puedan tener.

Referencias

Albert, J. (2017) Terapia antisentido para FSHD, FSHD Spain. Available at: https://fshd-spain.org/2017/10/09/terapia-antisentido-para-fshd/ (Accessed: January 11, 2023).
Bennett, C.F., Krainer, A.R. and Cleveland, D.W. (2019) “Antisense oligonucleotide therapies for neurodegenerative diseases,” Annual Review of Neuroscience, 42(1), pp. 385–406. Available at: https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-070918-050501.
Dhuri, K. et al. (2020) “Antisense oligonucleotides: An emerging area in drug discovery and development,” Journal of Clinical Medicine, 9(6), pp. 2–24. Available at: https://doi.org/10.3390/jcm9062004.
Di Fusco, D. et al. (2019) “Antisense oligonucleotide: Basic concepts and therapeutic application in inflammatory bowel disease,” Frontiers in Pharmacology, 10, pp. 1–7. Available at: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00305.
Medical Device Network (2023) Biogen and Alcyone to develop medical device for intrathecal drug delivery, Medical Device Network. Available at: https://www.medicaldevice-network.com/news/biogen-alcyone-medical-device-intrathecal/ (Accessed: January 10, 2023).
Morán, D. and Domínguez-Gil, A. (2005) “Terapia antisentido en oncología: Situación actual,” Farmacia Hospitalaria, 29(4), pp. 269–282. Available at: https://doi.org/10.1016/s1130-6343(05)73676-x.
Pascual, S.I. (2012) “Tratamiento con oligonucleótidos antisentido en la enfermedad de duchenne,” Revista de Neurología, 54(S03), pp. 31–39. Available at: https://doi.org/10.33588/rn.54s03.2012245.
Rinaldi, C., and Wood, M.J.A. (2017) “Antisense oligonucleotides: The next frontier for treatment of neurological disorders,” Nature Reviews Neurology, 14(1), pp. 9–21. Available at: https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.148.